摘要：撰文 | 英成责编 | 翊竑一般情况下，冷肿瘤指微环境内T细胞寡浸润的肿瘤，难以产生特定的细胞因子，是当前重要的临床难题之一 【1-2】。逆转冷肿瘤的常见策略包括化疗药物、DNA甲基转移酶抑制剂5-azacytidine、溶瘤病毒等【3】，...
撰文 | 英成
责编 | 翊竑
一般情况下，冷肿瘤指微环境内T细胞寡浸润的肿瘤，难以产生特定的细胞因子，是当前重要的临床难题之一 【1-2】。逆转冷肿瘤的常见策略包括化疗药物、DNA甲基转移酶抑制剂5-azacytidine、溶瘤病毒等【3】，但仍需要更多新型药物打出更有效的“组合拳”。“双特异性抗体”可特异性识别两种抗原，已展现出了非凡前景（详见BioArt报道：Science观点 | 双特异性抗体的宏伟蓝图），但尚不清楚双抗与免疫治疗的鸡尾酒组合的效果及作用机制。
近日，来自美国加州安进公司的Olivier Nolan-Stevaux首席科学家、Jackson Egen总监领衔的研究组在Science Translational Medicine上发表题为Immunotherapy combinations overcome resistance to bispecific T cell engager treatment in T cell–cold solid tumors的研究论文，在人源化小鼠模型中测试了鼠 CD19、鼠 CLDN18.2 或人 EPCAM 的双特异性抗体，并探索了与免疫检查点抑制剂的协同效应及机制。
在这项研究中，研究者首先建立了表达人源化CD3ε 链的小鼠品系，并测试了该种小鼠品系的免疫细胞谱与野生型小鼠无显著差异。作者进一步建立了抗鼠 CD19、鼠 CLDN18.2 或人 EPCAM的双特异性抗体，并在小鼠体内测试了该双抗的活性特征，发现其可能与脾脏内B细胞的反应相关。有趣的是，双特异性抗体治疗组小鼠的循环CD8 T细胞在给药72h后增加了5倍，而CD4 T细胞无此趋势。在小鼠皮下荷瘤（表达鼠CD19的MC38细胞系）的模型中，研究者发现双特异性抗体与实体瘤的免疫原性相关。在治疗敏感和不敏感的肿瘤模型中，双特异性抗体均能诱导T细胞的激活和增殖。具体来说，在治疗后的4-24小时，双特异性抗体会使血清细胞因子达到峰值。
为了探索双特异性抗体发生作用的机制，研究者抑制了小鼠模型的循环T细胞丰度，并发现外周T细胞的数量与双特异性抗体的疗效无关，表明其介导的抗肿瘤活性并不依赖外周T细胞募集。相反，微环境内基线 T细胞浸润程度和双特异性抗体疗效之间具有显著关联，表明其他促T细胞浸润的手段（如免疫检查点抑制剂）或可显著增强双特异性抗体的疗效。因此，研究者设计了双特异性抗体与抗PD-1/抗CTLA-4/抗4-1BB的鸡尾酒疗法组合，并发现免疫疗法确实能够显著增加单药疗效。具体来说，抗4-1BB治疗是相对更有效的双抗增强疗法，能在微环境内驱动效应T细胞的增殖，可作为调控双特异性抗体活性的关键因素。在此基础上，作者发现免疫治疗+双特异性抗体的鸡尾酒疗法能够有效控制具有内源性肿瘤抗原的“冷”肿瘤，并精细研究了CD4 T细胞和CD8 T细胞在其中截然不同的作用机制。
综上，研究者探索了影响双特异性抗体疗效的诸多因素，发现瘤内T细胞浸润程度是双特异性抗体发挥效应的决定因素之一，并因此设计了免疫治疗+双特异性抗体的联合治疗“组合拳”，能有效抑制T细胞寡浸润肿瘤的生长，可作为新型联合免疫治疗的潜在策略。
